石药创新药玄宁在美获批上市——一粒中国创新药的“出海”之路
石药集团通过FDA认证的玄宁生产线。 通讯员吴会宾摄
中国制药业发展到今天，一大批原料药、仿制药已进入欧美市场。但在创新药领域，中国药企一直处于“跟跑”阶段。
12月20日，从大洋彼岸传来消息，石药集团自主研发的创新药玄宁，获美国食品药品监督管理局（FDA）审评通过。至此，这粒由中国本土企业研发的创新药，首获FDA完全批准上市，拿到了在全球销售的通行证。
这一历史性突破，体现了国际上对于中国新药研发水平的认可，也意味着石药将以全新姿态站上世界舞台。
中国制药走向世界，再迈出跨越性一步。
中国创新药首获美国FDA完全批准上市
12月19日上午，美国新泽西州。临近圣诞节，节日气氛日渐浓厚，但石药集团美国分公司执行总监王锡德博士却焦急地等待着一份最后通知。
今年2月28日，在完成关键性临床研究后，石药集团正式向FDA提交了马来酸左旋氨氯地平片（中国上市名玄宁，以下统称玄宁）的新药上市申请。
按照相关程序，美国新药上市申请的标准审评时间约为10个月，12月28日将是玄宁能否获批的最终日期。
美国东部时间12月19日16时，王锡德终于等来了FDA的通知：玄宁正式通过新药上市申请。
与此同时，石药集团石家庄总部会议室内，接到美国方面传来的最终确认信息后，掌声和欢呼声响成一片。
5年多的赴美认证之路，专业团队上千人的努力，终于在这一天结出硕果。
其实，作为石药集团的重磅产品，玄宁早在2003年就已经在国内通过审批上市，年销售额达到15亿元。
在国内十分成功的产品，为何一定要谋求在美国上市？
“一个创新药的价值，必然要去国际舞台体现，要被国际市场认可。”王锡德说，对中国制药企业而言，在美国完成仿制药认证并不鲜见，仅石药旗下，就有19个产品获得美国仿制药批件并实现在美销售，但是中国企业研发的创新药，通过美国批准上市的还没有。
在他看来，进军国际市场，FDA认证被视为全球通行证，国际上很多药企都以追求获得FDA认证作为产品品质的最高荣誉和保证。“石药也旨在利用玄宁在美国的新药申请，对我们的研发能力进行一次检验，同时也为石药创新药走向国际市场趟出一条路。”
这条路，趟起来并不容易。
从2014年玄宁美国新药申请项目启动，到今年2月底正式提出新药上市申请，仅准备就花了5年多时间。
FDA被认为拥有世界药品、食品的最高检测标准。对于一种新药的上市申请，需要临床前研究、临床试验和正式申请三个阶段，认证过程极为严苛。
对此，石药集团研发事业部总裁姚兵体会颇深。
此前，FDA曾对石药的生产线进行过多次现场检查，其中有一次，他们发现石药某车间参观走廊两条踢脚线的交叉部位，有一个指甲盖大小的豁口。就为这个小豁口，FDA现场检查人员调阅了石药十几个管理文件，询问了几十名相关工作人员。
“他们的目的，是通过这样一个细节，考察石药在管理方面的体系是否健全。”姚兵说，正是因为石药经过多次这样严苛的现场检查，研发、生产等全体系的管理水平得到了FDA的高度认可，此次玄宁在新药认证过程中，FDA破例免去了生产线现场检查这个环节。
国外的实验室也会遇到FDA的“突袭”。今年4月29日，FDA在没有任何预先通知的情况下，突然到石药集团在美国的药物检测实验室，提出要检查实验记录及合规情况。
“这是最具挑战性的。”王锡德回忆，这次突击检查进行了5天，因石药扎实的工作和严谨的态度，顺利通过了FDA突查。
“玄宁的优势是我们有大量科学翔实的临床研究数据，但这些数据需要FDA认可。”王锡德说，“申请过程中，我们准备的相关资料可以堆满几间办公室。”
对于玄宁在美获批上市的意义，石药集团首席执行官张翠龙表示，玄宁在美国的销售，将直接推动该药在世界其他地区的市场拓展。
但市场回报只是一方面，张翠龙表示，对于企业本身而言，从原料药出口到仿制药出口，再到如今创新药在美获批上市，石药实现了由“跟跑”到比肩国际巨头的身份转变，将以全新姿态站上世界医药行业舞台。
在石药集团董事长蔡东晨看来，玄宁是我国第一个向美国递交新药申请的产品，也是中国本土企业首获FDA完全批准的创新药。这一历史性突破，代表着国际上对于中国新药研发水平的认可。
玄宁生产线。 通讯员吴会宾摄
创新引领“国际标”
“作为FDA批准的首个左旋氨氯地平，玄宁未来有资格成为具有相同活性成分药物的参比制剂。”王锡德表示，玄宁引领的国际标准，简单理解，玄宁将有资格成为同类药物再上市必须参考的国际标准。
回顾玄宁的研发过程，姚兵介绍说，氨氯地平是一线抗高血压用药，但其产生的水肿、面部潮红、眩晕等不良反应，为患者带来不便。
2003年，石药集团使用独有的PCT专利技术，在氨氯地平中拆分获取有效成分左旋氨氯地平，研制出疗效更好并且能有效降低不良反应的马来酸左旋氨氯地平，即玄宁。
“在玄宁的研制过程中，多项技术研究实现国内外首创。”姚兵说，迄今为止，玄宁已获得11项发明专利，其中1项国际PCT发明专利授权，并荣获国家技术发明奖二等奖。
“正是持续不断的创新，将玄宁推向了美国市场，也将石药推到了世界制药行业的最高舞台。”张翠龙说。
石药的创新，最早起步于恩必普。1999年，石药集团砸出企业半年利润，购买了一类新药恩必普的专利，正式切入高风险、高投入的新药研发行业。
由恩必普开始，石药集团玄宁、克艾力、津优力、多美素等多个新药产品成功上市，推动产品结构实现了从原料药到仿制药再到创新药的华丽转身。
现在，石药集团聚焦抗肿瘤、精神神经、自身免疫、抗感染、心脑血管及消化代谢等六大领域，在研的创新药产品项目超过300个，其中新靶点大分子生物药50个，小分子新药40个。
生物大分子药是当前药品研究的热点，2019年全球十大畅销药中，有8个是生物药。石药集团已有生物药产品津优力面世。姚兵介绍，石药正在积极布局生物药尤其是抗肿瘤药，作为未来企业发展的突破点。
目前石药在美国的AlaMab公司，聚焦于同类首创生物药（First-in-Class），已有全球同类首创（First-in-class）Cx43靶点抑制性抗体，开始Ⅰ期临床试验，全球同类首创(First-in-class)Cx43靶点激动性抗体，即将开始Ⅰ期临床试验。
今年，医药咨询公司Novasecta评选石药集团为2018年度全球药企100强，石药还被《财富》杂志评为2019年中国500强。
这些荣誉实至名归。
如今，在创新体系建设上，石药建立了国内外一体化的研发体系，在国内北京、上海、石家庄，以及美国加利福尼亚、德克萨斯、新泽西等地分别设有研发中心。目前有研发人员1800多人，其中硕博以上人员占60%以上，博士及海外高端研发人员有200多人。
在创新投入方面，石药每年将成药收入的15%投入产品研发，2019年研发投入预计将达到20亿元。
在玄宁示范效应下，石药储备的一系列创新药有望陆续在美国获批上市。
“目前石药已有8个创新药获得海外临床许可，2020-2022年，石药集团预计有14个大分子创新药获得临床许可或申报IND（新药临床试验申请），17个小分子创新药获得临床许可或申报IND。”石药集团研发事业部项目管理部总监刘立云介绍。
打出“出海”组合拳
“玄宁在美国获批后，石药将着手组建销售体系，届时国内生产的玄宁将通过不同销售渠道，进入美国市场。”王锡德博士表示，一粒创新药的价格，可能与一吨原料药的利润相当。玄宁等创新药在海外市场上市，代表着石药产品“走出去”上了一个新的层次。
事实上，石药集团每年出口交货值达6亿美元，位居国内制药行业首位。如今，石药产品销售遍及全球100多个国家和地区，有30多个品种单品种销售过亿元。在玄宁等创新药的带动下，未来潜在销售峰值超过10亿元的重磅品种将有15-20项，过亿元的大品种将超过50项。
然而，产品“出海”只是石药国际化的一个方面。
2006年，石药集团与美国某知名公司签署了恩必普在欧美市场的专利使用权转让协议，这是我国原创药物首次向欧美发达国家实现专利转让。
“以前都是我们向欧美企业买成果、求技术。现在我们强大的研发能力，已经足以支撑我们将技术输出到国外去。”刘立云表示，截至目前，石药与海外企业已达成6项技术转让协议，将获取总计3亿美元合同款和销售提成。
而在国家鼓励企业“走出去”的大背景下，石药国际化的路径，正在从产品输出、技术输出逐渐向资本输出转型。
去年6月4日，石药集团正式加入香港恒生指数成份股，成为恒指编制50多年来首只医药股。这是石药在全球资本市场上的重要亮相。进入恒指成份股后，石药吸引更多国际投资者的关注。
实际上，石药在国际合作领域已经开始探索实施“软出海”。
目前石药已在美国加利福尼亚、德克萨斯、新泽西等地建立了研发中心和临床中心，主要进行抗体药物新靶点的筛选和研究、抗体药物的细胞株构建和工艺等技术研究和药物开发。
王锡德认为，凭借海外建立的技术力量及团队，物色好的新药，评估和引领资本投资的方向，应该是一个资本出海的捷径。
“中国制药企业只有走出去，学会在国际市场‘游泳’，才能在面对更大竞争的时候不会溺水。”在石药集团董事长蔡东晨看来，这也是我国制药企业高质量发展，实现在国际舞台绽放新姿的“必答题”。